研究背景
在临床上，心肌病主要分为肥厚型心肌病（HCM）、扩张型心肌病（DCM）和致心律失常性右室心肌病（ARVC）。HCM和ARVC的致病基因分别编码肌节和桥粒关键蛋白；而DCM可能由结构、生理或代谢途径紊乱所导致的，其候选基因有数百个，这对临床基因检测和DCM患者及其家属的遗传变异解释提出了挑战。
研究方法
临床基因组资源（ClinGen）组织的国际专家小组对DCM中具有单基因作用的基因之间的关系进行了系统的证据整理。从结构化文献检索和基因疾病参考资源中鉴定出最初的个基因，经过筛选最终产生了51个基因（见图1）。
图1.DCM相关基因过滤流程
注：DCM表型被定义为收缩功能障碍，在排除了其他通常临床上可检测到的心肌病原因后，表现为左心室射血分数（LVEF）50％并伴有左心室扩大（LVE）。根据基因疾病临床有效性标准操作程序第7版（SOPv7）对已发表的证据进行评分。ClinGen临床有效性分类包括“强”（12-18分），“中等”（7-11分），“有限”（1-6分）和“未知疾病关系”（0分可评分的遗传证据）。遗传证据分最多12分，实验证据分最多6分，最高总分不超过18分。
结果
在筛选的51个基因中，有19个基因在单基因DCM中发挥着重要作用（见图2、图3）：（1）12个基因被归类为明确或强的证据等级，包括11个明确的（21%）和1个证据强的（2%），分别为BAG3、DES、FLNC、LMNA、MYH7、PLN、RBM20、SCN5A、TNNC1、TNNT2、TTN和DSP，DSP是唯一得分大于12分，但仍被归类为有力证据，而不是决定性证据的基因；（2）7个基因被归类为中等证据等级（14%），分别为ACTC1、ACTN2、JPH2、NEXN、TNNI3、TPM1和VCL。值得注意的是，超过一半的基因（63%）被确定为证据有限（n=25，49%），有争议（n=4，8%），没有已知的疾病关系（n=2，4%），或仅由动物模型数据支持（n=1，2%）。
图2.DCM基因的临床有效性分级
图3.DCM的遗传结构
对16个临床基因检测实验室进行了DCM相关基因的评估（见图4），各实验室的panels中基因总数从37个到个不等。50%（n=8）的实验室提供的panels中，包含≥75%的DCM主要致病基因。11个明确的致病基因中有8个（BAG3、DES、LMNA、MYH7、PLN、RBM20、SCN5A、TTN）出现在所有panels中，其中95%包含TNNC1和TNNT2，75%包含FLNC。除仅出现在25%的panels中的中等证据的JPH2基因之外，被分为明确、强或中等的基因均出现在大多数panels中（75%-%）。证据有限的基因ABCC9、LDB3、MYBPC3、MYH6和TCAP出现在所有评估的panels中，而CTF1、PLEKHM2、PSEN2、TNNI3K和OBSCN出现最少（12%-25%）。
图4.临床上可用的DCM基因检测panels中的基因分级
结论
综上所述，51个基因中，12个被归类为明确或强的证据，7个被归类为中等证据。这19个基因为临床治疗提供了坚实的基础。一些被归类为DCM明确的致病基因，也被归类为其他心肌病或心律失常的明确致病基因，强调了DCM独特而多样的遗传结构。尽管如此，目前DCM基因检测的敏感性仅为20-35%，强调需要继续努力更全面地了解DCM的遗传基础，无论是来自已知候选基因还是尚不明确的基因，或者从遗传机制有待更全面地描述。
参考文献
ElizabethJordan,LaikenPeterson,etal.Evidence-BasedAssessmentofGenesinDilatedCardiomyopathy.Circulation.May5.
关于心脏病的更多介绍，详见：
《TTN基因上的截短变异导致扩张型心肌病的临床表型和预后》
《“孤立性”房颤中心室心肌病基因功能丧失和拷贝数变异的富集情况》
《肥厚型心肌病中表型增强型MYH7特异性变异分类框架在基因检测中的临床应用》
《PLD1双等位基因功能缺失变异导致先天性右侧心脏瓣膜缺损和新生儿心肌病》
《基因编辑小鼠模型的功能分析，了解TTN基因错义变异的致病机制》
《Nature子刊最新研究——常见的遗传变异和可改变的危险因素是肥厚型心肌病易感性和表达性的基础》
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