生命是“能够自我营养并独立生长和衰败的力量”,这是亚里士多德(Aristotle,公元前—)通过动物、植物的研究对生命的哲学概括。动物也成为古代先哲们探索生命奥秘的主要对象之一,盖伦(Galen,公元—)开创了动物解剖学和实验生理学,他将来源于动物的知识推广到对人体的认识,推动了医学的发展,并影响了整个中世纪。利用动物研究生命的本质并类推到人类,加深对人类自身的生、老、病、死等过程的理解和防控,这也是现代实验动物科学的核心价值和实验动物对人类的奉献。

近代是“实验用动物”过渡到“实验动物”的时期。一些生命科学和医学史上里程碑式的研究成果,如路易·巴斯德(LouisPasteur,—)利用犬对天花疫苗的研究,伊凡·彼德罗维奇·巴甫洛夫(ИванПетровичПавлов,—)利用犬对神经反射的研究,托马斯·亨特·摩尔根(ThomasHuntMorgan,—)利用果蝇对染色体的研究等,采用的都不是专门繁育的用于实验研究的动物,可以简单称之为实验用动物。

直到20世纪50年代,科学界才意识到动物来源和品质(遗传背景和微生物背景)对科学实验的一致性十分重要,美国、英国、德国等纷纷建立了专门生产实验动物的中心或研究所,提供遗传背景和微生物背景得到一定控制的专门用于科学实验的动物,称为实验动物(laboratoryanimals)。

从19世纪开始培育不同毛色的小鼠,科学家在不断积累实验动物的物种和品系。目前,全球实验动物已扩展到线虫、果蝇、蟾蜍、斑马鱼、小鼠、大鼠、豚鼠、兔、犬、猪、猴等不同进化地位的物种。在大、小鼠等常用物种中,又培育出余种不同生理特点的品系。随着基因修饰技术的出现和不断发展,转基因、基因敲除大小鼠品系已经超过00个,基因修饰兔、猪、犬、猴等也相继出现,成为开展生命现象研究、疾病机制研究、药物评价等不可或缺的研究资源。

美国是实验动物科学发展水平最高的国家,美国政府将实验动物列为生命科学、医药等研究领域的基础资源,每年由国会,或美国国立卫生研究院(NIH)拨款,进行实验动物资源的收集、培育和保存。美国保有全球实验动物资源的70%。英国、德国、法国等与美国形成了比较畅通的共享机制,形成了欧美实验动物资源共享板块,极大地促进了美欧的生命科学研究;日本也建立了相对独立的实验动物研究与保种体系,培育了一些特色实验动物品系,形成了自己的实验动物资源与欧美有比较畅通的共享机制;中国实验动物科学起步较晚,与美日共享渠道不是十分畅通,但随国家科研经费投入的增加,中国已逐步形成了自己的研发体系和实验动物资源,在特定领域有超过美日的趋势。

实验动物

实验动物可以概括地分为3类,即常规实验动物、自发突变实验动物和基因工程实验动物。

常规实验动物

这是一类可以正常生长、发育和没有特定疾病表型的实验动物。从20世纪初,美国育种学家Little等培育了第一个小鼠近交系以来,世界各国开始通过近交和远交等育种技术,培育小鼠、大鼠、地鼠、豚鼠、家兔、犬、小型猪等近交系和远交系常规实验动物,以便尽可能地控制遗传背景,使同一品系的实验动物的遗传背景保持一致,提高科学研究的可重复性。到年,世界上至少有小鼠近交系余个,大鼠近交系个,地鼠近交系45个,豚鼠近交系15个,家兔近交系30多个,小型猪7个。犬的品系极为丰富,但是大部分都是作为宠物和工作犬。国际常用的实验动物犬是比格犬。

美国的实验动物品系最为齐全,仅Jackson实验室(美国小鼠保种机构)就保有超过种近交系小鼠。

中国常规实验动物品系相对有限,据中国医学科学院医学实验动物所的不完全统计,中国实验动物小鼠、大鼠、地鼠、豚鼠、小型猪等常规实验动物总品系数量不到种,是美国的10%左右。常用的小鼠品系包括C57BL/6、BALB/c、ICR、DBA、C3H/He、KM(昆明小鼠是中国培育并得到广泛应用的品系)等。大鼠品系包括SD、Wistar、F等。

由于猪的循环系统与人类形似度高,广泛用于医学教学、心血管病研究和药物评价等领域。哥廷根小型猪和明尼苏·霍麦尔小型猪是欧美常用的实验动物品系。

近年,中国开发了藏香猪、五指山小型猪、巴马香猪、西双版纳小型猪和贵州小型猪。五指山小型猪和巴马香猪已经在国内广泛使用。

中国也很重视常规实验动物的物种培育,近几年培育了长爪沙鼠、东方田鼠、布氏田鼠等具有特殊医药研究用途的实验动物物种。山东细犬、华北犬、毛丝鼠(龙猫)等正在培育和开发中。

自发突变动物

自发突变动物是在繁育过程中,基因组发生突变而引起特定的表型改变,经过回交和侧交等培育技术形成该表型稳定遗传的品系。自发突变品系最多的是大、小鼠。突变系小鼠约有种。在基因工程技术出现以前,筛选突变品系是培育疾病动物模型的主要手段。例如,广泛应用于肿瘤研究的裸鼠是免疫相关基因突变而形成的免疫缺陷品系;广泛用于2型糖尿病研究的db/db小鼠是瘦素受体突变而形成的肥胖和糖尿病易感品系。自发突变大小鼠是遗传型的疾病动物模型资源,目前自发突变大小鼠模型涵盖了近百种人类疾病,也是目前使用最广泛的一类疾病动物模型。中国常用的包括高血压大鼠、肥胖小鼠、免疫缺陷小鼠、糖尿病小鼠、自身免疫病小鼠、早衰小鼠等自发突变大小鼠约30多个品系。

基因工程动物

基因工程动物是指使用转基因技术、基因打靶技术或基因组编辑技术等各种基因重组技术手段,人为地修饰、改变或干预生物原有DNA的遗传组成,并能产生稳定遗传的新品系。20世纪80年代初,詹姆斯·戈登(JamesW.Gordon)等首次利用显微注射纯化的DNA到小鼠的胚胎原核内,产生转基因动物。随后马丁·约翰·埃文斯(MartinJ.Evans)、马里奥·卡佩奇(MarioR.Capecchi)和奥利弗·史密斯(OliverSmithies)等研发了基因打靶技术,随着21世纪始研发的基因编辑技术(CRISPR/Cas9)等一系列技术的发展,现已形成了一整套成熟的基因工程技术体系,并建立了丰富的基因工程动物资源。基因工程动物按用途可分为4类:1)以品种改良为目的的基因工程优良品种,包括转基因牛、羊、猪、鸡等;2)以生物医学研究为目的的遗传工程模型,主要是大鼠、小鼠、斑马鱼、线虫等;3)以医药生产为目的的表达特定生物因子或疫苗的动物品系,即生物发生器,主要是基因工程小鼠、羊、牛等动物等;4)以为人类患者提供组织器官移植为目的的部分基因人源化动物品系,主要是基因工程动物猪。目前最多的基因工程动物是基因工程小鼠和大鼠,世界各地研发的基因工程小鼠和大鼠品系已经接近00种,主要保存在美国Jackson实验室、英国桑格研究所、日本熊本大学等。中国从国外引进和自主研制的基因工程大小鼠有~0个品系,主要保存在南京大学、中国医学科学院医学实验动物研究所、清华大学等。

大鼠在心脑血管、代谢、神经系统和药物代谢等方面比小鼠更接近于人类,随着基因编辑技术发展,跳过了必须在胚胎干细胞(ES细胞)进行基因打靶的难关,基因编辑大鼠的研制成为国际实验动物研究的热点。中国在国际上率先开发了大鼠基因编辑技术,近年也研发了国际上规模最大的基因敲除、条件敲除等大鼠资源(个品系,


本文编辑:佚名
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